Cette série nous fait suivre le quotidien de Malcolm, un enfant de dix ans pas comme les autres puisqu'il est doté d'un quotient intellectuel de 165.

Malcolm vit dans une famille moyenne totalement loufoque composée de Lois, une mère hystérique, Hal un père immature n'ayant aucun sens des responsabilités, et des frères, Francis, Reese, Dewey, et Jamie, avec lesquels il fait les 400 coups !